神奇药囊——间充质干细胞分泌因子
时间:2017-12-26

江苏省人医生殖中心:覃莲菊

导读:

近年,干细胞因为具有可修复损伤器官或组织、甚至再造人体器官的能力,已成为生物医疗届炙手可热的明星。间充质干细胞作为其中一员,不仅能自我复制、自我更新,并且还具有多向分化潜能,分化形成不同细胞类型,所以各个生物领域都想将它拉入麾下效力。

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干细胞种类繁多,具有不同的咖位:天皇巨星(多能干细胞),可无限增殖,甚至能分化为人体所有细胞——包括生殖细胞;一线明星(亚多能干细胞),可增殖5~15代,可分化为多种组织或器官内多种细胞——不包括生殖细胞;普通明星(单能干细胞),增殖能力非常有限,可分化为特定组织或器官的某一种特定细胞。


间充质干细胞(MSC)属于一线明星之列(亚多能干细胞),来源于发育早期的胚胎中胚层组织。最初分离的MSC来源于骨髓,后来陆续从脂肪、新生儿附属物(脐带、胎盘、羊膜、脐血等)以及人体肌肉、骨骼、肺、肝、胰腺、滑膜等组织、器官分别均获得了MSC。可以说,MSC存在于人体各处。

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(图:MSC可分化为多种组织或器官内多种细胞)


MSC最大的优点,是它的低免疫源性。也就是说,MSC异体移植安全,不会触发强烈免疫反应,也不会引起移植物抗宿主病(GVHD)。

作为一线明星,MSC戏路比较宽广:


作为修复原件直接参与损伤修复:先分化为脂肪、骨、软骨、肌肉或各器官、组织的支持细胞,然后移植,直接参与组织/器官的损伤修复。比如构建心肌补片修复心梗疤痕、构建肝脏补片修复肝纤维化等。不过,走这种风格的话,需要台下十年功(诱导分化),很可能还需要其他配角(如支架材料)辅助,比较费时费力。


作为细胞因子缓释药囊间接发挥作用:直接移植,然后通过分泌的细胞因子启动人体组织/器官自身修复机制、调节机体免疫平衡等。比如治疗卵巢功能衰退、系统性红斑狼疮等。走这种风格的话,MSC可唱独角戏,且练功时间短(仅需分离、培养)。 


鉴于诱导分化技术尚在探索之中,且MSC的分化能力逊于天皇巨星(多能干细胞),目前MSC的扮演的精彩角色,大多属于第二种风格,即移植后作为缓释“药囊”发挥作用。

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MSC“药囊”具有生物活性,能够在机体内存活几个月,长期发挥作用,适合治疗慢性病。


MSC“药囊”分泌的细胞因子众多,多达上百种,包括迄今发现的各种功能细胞因子类型。各细胞因子的分泌量从万亿分之一克到千万分之一克,配比非常精确,而且会根据机体的情况随时调整各细胞因子分泌量的配比,确保有效、温和发挥作用。


已有研究及本中心实验数据显示,MSC药囊分泌的细胞因子中,以白细胞介素、趋化因子、生长因子的数量最为丰富,这与MSC已经被证实的功能相一致:抑制炎症反应、促进生长,修复组织损伤以及调节机体免疫。


MSC强大的组织修复能力,与它分泌的各类型几十种生长因子息息相关。本中心实验数据以及其他研究均显示,MSC分泌的生长因子包括:表皮生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子-I(IGF-1)、IGF-Ⅱ、神经生长因子(NGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)、白血病抑制因子(LIF)等。

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这么多细胞因子,光看名称的话,好像包治百病呢。目前研究证明,虽然能不能治百病还不知道,但其改善衰老器官的功能(包括生殖系统功能),确实有动物实验和临床数据支持。


有意思的是,本中心的实验数据中,肝细胞生长因子(HGF)是MSC细胞因子分泌量冠军。HGF是个什么角色呢?除了肝细胞,人体内多种组织和细胞均能分泌HGF。HGF功能强大:可促进新生血管形成;促进组织细胞的增殖、存活和再生,抑制细胞凋亡;抑制炎症,促进创伤愈合与防止组织纤维化。目前的研究认为,HGF的部分功能是通过抗氧化途径来实现,即HGF具有抗氧化功能,也就是MSC具有抗氧化功能。


不过,凡事有度,生长因子再好再妙,过量了也会导致机体灾难。在恶性肿瘤体质中,MSC甚至有可能被肿瘤细胞招募,“叛变”成为肿瘤的打手或帮凶,促进肿瘤的生长及转移。所以,不是所有人、所有疾病都适用MSC治疗,治疗之前须谨慎评估患者的身体状况。


此外,MSC来源广泛,其能力与来源组织的发育状态呈负相关关系:越“幼嫩组织”来源的MSC,其增殖能力、分化能力、细胞因子分泌能力越强。例如,脐带、羊膜来源的间充质干细胞,传代次数、分泌细胞因子的种类及水平,明显高于成年脂肪组织来源MSC。临床应用上,应根据疾病需要谨慎选择适用MSC类型以及剂量。


目前,MSC的应用已经进行到了新的阶段:对MSC进行基因改造,延长其寿命、同时增强其分泌某种特定细胞因子的水平,以获得针对特定适应症的、可大批量生产的临床药物细胞。


对待生命,怎么小心都不为过。希望在不远的将来,慎重蜕变后的MSC,成为安全的治疗胶囊,闪耀一线临床。


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